Uvod
Povečanje povprečne življenjske dobe po svetu je posledica dobrih higienskih standardov, pravilne prehrane in zdravega načina življenja [1, 2], žal pa je hkrati povezano tudi s pojavom kroničnih neozdravljivih bolezni, kot so upad nevroloških funkcij, okvare srca in ožilja, šibkost mišic in krhkost kosti, diabetes in presnovne bolezni, katerih posledica so visoki ekonomski in sociali stroški [3, 4, 5]. “Zdravo staranje“ je klinični cilj, ki ga je Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) opredelila kot “funkcionalno sposobnost, ki omogoča dobro počutje v starosti“ in pomeni, da je pozornost potrebno posvetiti tako podaljševanju trajanja življenja kot tudi njegovi kakovosti [6, 7]. Na oboje seveda vpliva človekovo nespremenljivo genetsko ozadje, veliko zaslug pa lahko pripišemo tudi kakovosti in količini hranilnih snovi, ki jih dobimo iz prehrane [8, 9, 10].
Že v 5. stoletju pr. n. š. je slavni grški zdravnik Hipokrat izjavil, da je postenje najboljša praksa za zaustavitev napredovanja bolezni in da je prenajedanje dejavnik, ki bolezni povzroča. Ta stari in preprosti medicinski koncept, t.j. omejevanje vnosa kalorij brez da bi trpeli za podhranjenostjo, je poznan že stoletja, vendar do nedavnega njegov neposredni vpliv na podaljšanje življenja še ni bil znan. Šele v zgodnjih tridesetih let prejšnjega stoletja je pionir na tem področju z imenom McCay ugotovil, da podhranjenost podaljšuje življenjsko dobo laboratorijskih podgan [11]. Že leta 2000 pa so znanstvenik Longo in njegovi sodelavci sistematično preučevali kalorično restrikcijo kot terapijo za upočasnjevanje staranja in odpravo s staranjem povezanih bolezni pri ljudeh [12, 13, 14, 15]. Periodično zmanjšanje vnosa kalorij ali z drugim imenom prekinitveni post je, če je izveden pod zdravniškim nadzorom, alternativno farmakološko orodje, s katerim je moč odložiti pojav bolezni, ki spremljajo staranje (npr. presnovne bolezni), pomaga pa tudi pri izboljšanju že obstoječih zdravstvenih težav [16, 17, 18, 19]. “Geroscience”, termin, ki sta ga skovala Burch et al. [20] opredeljuje vejo biologije, ki se ukvarja s staranjem, katere cilj je zmanjšati krhkost človeškega zdravja in vpliv pridruženih kroničnih bolezni. Ob upoštevanju razlike v pričakovani življenjski dobi nižjih organizmov in ljudi se za zmanjšanje te vrzeli uporablja tudi kalorična restrikcija. V vsakem primeru so prehranske študije, narejene na živalih s krajšo življenjsko dobo, pri katerih so znanstveniki uspeli podaljšati življenjsko dobo s pomočjo zmanjšanega vnosa hranil, tako pomembne kot tiste, narejene na nečloveških primatih in ljudeh.
To poglavje obravnava naravni prehranski polifenol resveratrol (RSV), ki lahko posnema učinke kalorične restrikcije in podaljša življenjsko dobo preprostih organizmov in poskusnih živalskih modelov, vendar je njegovo učinkovanje pri ljudeh sporno [21, 22]. RSV je bil najprej opredeljen kot modulator družine ohranjenih genov zadolženih za preživetje z imenom sirtuini [23]. Sirtuine, ključne modulatorje za podaljšanje življenjske dobe in metabolizma, je skupina Guarente prvič odkrila kot produkt gena tihega regulatorja informacij 2 (Sir 2) v kvasovkah Saccharomyces cerevisiae [24], v črvu Caenorhabditis elegans in pri sadni muhi Drosophila melanogaster [25]. Pri sesalcih je bil med sedmimi znanimi člani odkrit encim sirtuin 1 (SIRT1) kot encim, ki je bil najbolj koristen proti staranju, saj je posnemal učinke kalorične restrikcije [26, 27]. Trenutno raziskovalci preučujejo tudi druge naravne in sintetične spojine, ki so še bolj učinkovite od RSV-ja in spodbujajo molekularne poti, ki pripomorejo k dolgoživosti s pomočjo SIRT1 ali aktivacije pan-sirtuina [28, 29, 30]. Zato je bila v tem primeru pozornost usmerjena v najnovejše predklinične eksperimentalne študije na laboratorijskih živalih, predvsem glodalcih, in na klinična testiranja na osnovi RSV in drugih aktivatorjev SIRT1, ki so bili objavljeni v zadnjih 10 letih. Ker je znanstvena literatura, ki se ukvarja z dolgoživostjo izjemno bogata, so v tem članku omenjeni le novejši znanstveni članki ali ocene in vnaprejšnje opravičilo zaradi nenamernih opustitev je na mestu. Poglavitni cilj tega poglavja je usmerjanje bralcev k podrobnemu preučevanju najnovejših terapevtskih raziskav proti staranju, ne glede na to, da sami niso strokovnjaki za to področje. V tem zapisu so zajete tudi zanimive informacije glede vpliva aktivatorjev SIRT1 pri bolezni kot je rak, ki pravijo, da so si učinki pri zdravljenju lahko nasprotni glede na vrsto raka in klinično sliko. Dejansko lahko aktivatorji SIRT1 (STAC), ki so koristni pri zdravljenju določenih tumorjev, pri drugih povzročijo škodljive učinke. Zato je potrebna previdnost pri farmakološki uporabi modulatorjev SIRT1 v onkologiji. Zato je poglobljeno razumevanje aktivacije in vzdrževanja SIRT1 s strani določenih modulatorjev nujno za boj proti neizogibnim boleznim, ki spremljajo staranje.
Zgodovina encima Sirtuin 1
Zgodovina družine sirtuin (tihi regulator informacij 2 – Sir 2), proteinov proti staranju, se je začela s kvasovko Saccharomyces cerevisiae, kadar so tej kvasovki podaljšali življenjsko dobo in uravnali število ponovitev iz matične celice [31]. Kasneje je bilo s kvasovkami dokazano, da je Sir 2 lahko nadalje blokiral tvorbo ekstrakromosomske DNA, povezane s staranjem in genetsko “toksičnostjo”. Dejansko je presežek gena Sir 2 izboljšal razmnoževalni cikel in ohranil dolgo življenjsko dobo pri brstenju kvasovk [32]. Poleg tega so sirtuini vplivali na podaljšanje življenjske dobe drugih nižje razvitih organizmov, kot so črvi Caenorhabditis elegans [33] in, odvisno od odmerka, na življenjsko dobo sadne muhe Drosophili melanogaster [34, 35]. Guarentova raziskovalna skupina je leta 2000 dokazala, da je bila glavna naloga sirtuinov v obliki encima deacetilaze odstraniti acetilne skupine iz določenih mest lizina, ki se nahaja v histonih v jedru, tako da se je DNK utišala in so kromosomi postali stabilni [36]. Ta posebna vloga je osnovna za epigenetsko regulacijo DNK in za zdravje ter stabilnost telomerov. Poleg DNK histonov razreda III se je sirtuinska deacetilacija razširila na množico drugih nehistonskih beljakovin, transkripcijskih faktorjev in citoplazemskih beljakovin, ki so s tem posttranslacijskim dogodkom spremenile svojo strukturo in posledično tudi delovanje ali signalizacijo [37]. V zadnjem času velja, da sirtuini niso samo deacetilaze, ampak lahko izvajajo tudi druge posttranslacijske spremembe svojih ciljev in so zaradi tega opredeljeni kot “deacilaze” [38]. Poleg tega so sirtuini za svoje encimsko delovanje uporabili nikotinamid dinukleotid (NAD+) kot specifičen substrat, zato je bila njihova vloga povezana z razpoložljivostjo NAD+ v celici in z razmerjem NAD+/NADH. Zlasti je znano, da ob kalorični restrikciji in redni telesni vadbi nastaja obilo NAD+ in d so sirtuini bolj aktivni. Obstajata dva različna načina za proizvodnjo NAD+: prvi je ex novo in drugi s pretvorbo nikotinamida (NAM) v nikotinamid mononukleotid (NMN), ki se nato napolni z adeninskim nukleotidom, da postane NAD. Za vretenčarje je omejevalni encim potreben za končni korak v sintezi NAD nikotinamid fosforiboziltransferaza (NAMPT), ki ga uravnavajo geni za cirkadiani ritem in gena clock (CLOCK in BMALI) [39]. Nedavno je bila dokazana stroga povezava med razpoložljivostjo NAD+ in aktivnostjo sirtuina, ki nakazuje, da lahko konkurenca za substrat NAD+ s pomočjo različnih encimov vpliva na raven sirtuina in tako prispeva k izboljšanju starostnih bolezni pri miših [40, 41, 42]. Zlasti regulirana NAMPT sinteza NAD je povezana s prepisovanjem genov, ki jih uravnavajo cirkadiani geni in sirtuin v presnovno aktivnih tkivih [43]. Naslednji pomemben korak v dolgi zgodovini sirtuinov pa je bila karakterizacija sirtuinov pri sesalcih, sedmih različnih izoform (sirtuin 1–7) [44]. SIRT1 je najbolj raziskani član jedra, pleiotropni transkripcijski faktor, ki poganja številne celične aktivnosti, kot so energetski metabolizem, preživetje celic, stabilnost DNK, vnetja in cirkadiani ritmi [45, 46]. SIRT1 ne sodeluje le pri deacetilaciji specifičnega histona, ampak v zapletenih kemičnih reakcijah pri različnih poteh, ki sodelujejo v metabolizmu, na primer tarčo rapamicina (mTOR) [47], inzulinsko signalizacijo [48] in beljakovina forkhead box O (FOXO) [49] (slika 1). Poleg tega so bile karakterizirane tudi miši, pri katerih je bil SIRT1 prekomerno izražen; imele so boljši metabolizem, manj vnetij in raka, ter daljšo življenjsko dobo glede na spol (daljša povprečna življenjska doba pri moških in ženskah) [50]. V zadnjih petih letih je bilo ugotovljeno tudi sodelovanje SIRT1 v ključnih celičnih poteh, sledile so raziskave novih zdravil, ki delujejo kot modulatorji SIRT1 in njihovo patentiranje [28, 30, 51, 52]. Zanimivo je, da če lahko SIRT1 deluje kot terapevtska tarča, bi lahko bila specifična zdravila, ki lahko aktivirajo njegovo signalizacijo, učinkovita pri zdravljenju specifičnih starostnih patologij in raka. Tako nadaljujemo z razpravo zadnjih znanstvenih odkritij, ki zadevajo modulatorje SIRT1 (STAC) in njihove potencialnosti, ocenjene in vivo, v predkliničnih modelih na glodalcih ali v kliničnih okoljih.
Slika 1.
Sirtuin 1 deacetilaza in njegovi spodnji substrati, ki pripomorejo k dolgoživosti. Rdeči kvadrat označuje zavrte poti, zeleni kvadrat pa aktivirane poti. Zvezde označujejo acetilne skupine; (AMPK): 5 ‘AMP-aktivirana protein kinaza; (eNOS): endotelna dušikova oksida sintaza; (FOXO1 / 3): beljakovine forkhead box O 1/3; (NAM): nikotinamid; (NAD +): nikotinamid dinukleotid; (NAMPT): nikotinamid fosforibosiltransferaza; (NF-kB): jedrni faktor k B; (p53): protein 53; (PGC1α): peroksisom proliferator aktivirani receptor G koaktivator 1α; (mTOR): tarča rapamicina pri sesalcih.
Resveratrol in njegovi derivati kot aktivatorji sirtuina 1 pri staranju
Od leta 2006 je Sinclairova ekipa z univerze Harvard poročala, da ima RSV, 3,5,4′-trihidroksistilben terapevtski potencial zaradi sposobnosti podaljšanja življenjske dobe z oponašanjem kalorične restrikcije, ki omeji presnovne spremembe pri glodalcih na več kot 140 genskih poteh [23, 53]. RSV so v raziskavi 6 mesecev dodajali prehrani glodalcev v koncentracijah, podobnih tistim, ki se uporabljajo pri ljudeh (5,2 in 22,4 mg/kg/dan). RSV je bil najprej izoliran v poznih tridesetih letih prejšnjega stoletja iz listov belega jelenjaka Veratrum grandiflorum, označen je bil kot fitoaleksin [54], vendar so ga pozneje v devetdesetih letih našli v rdečem vinu in vinski trti [55], v nekaterih azijskih tradicionalnih zeliščih [56, 57, 58] in pojavi se kot odziv na neugodne razmere v več kot 70 različnih rastlinah in plodovih, kot so borovnica, malina in murva [59]. Njegova prva funkcija je bila zmanjševanje vnetij in omejevanje oksidativne škode pri srčno-žilnih boleznih pri t.i. “francoskem paradoksu.” Zanimivo je, da je uživanje kozarca rdečega vina na dan pri Francozih zmanjšalo obseg strjevanja trombocitov in neželene učinke prehrane z veliko maščobami na srčno-žilni sistem [60]. Vendar je RSV fotosenzibilna molekula, kemično sestavljena iz dveh aromatičnih obročev, ki jih povezuje metilenska skupina, ki obstaja v dveh izomernih konfiguracijah, imenovanih trans-RSV in cis-RSV (slika 2). Najbolj koristne terapevtske lastnosti so povezane s trans-RSV, tudi če se več kot 80% trans-RSV spremeni v cis-RSV z nizko topnostjo in stabilnostjo [61], kadar je ta izpostavljen svetlobi in visokim temperaturam.
Resveratrol, 3′, 5, 4′-trihidroksistibelben, izomeri, prirejeni po Nawaz et al. [78].
Kljub spodbudnim odkritjem je bilo izračunano, da bi ljudje morali popiti več kot 110 kozarcev vina, če bi želeli koristiti protirakave dobrobiti [62]. Na žalost je lipofilnost RSV pogojevala njegovo biološko uporabnost, nizko absorpcijo v črevesju in hitro izločitev iz plazme, zaradi česar je bilo v predkliničnih in kliničnih preskusih potrebno uporabiti visok odmerek [63, 64]. Na ljudeh so najprej testirali 25 miligramski odmerek RSV, kasneje so odmerke dvignili na 25 do 1000 mg, subjekti so skoraj 1 mesec prejemali do 5 g dnevno, kar so še vedno dobro prenašali [65]. Ko pa so RSV odmerjali zdravim prostovoljcem zjutraj, se je njegova biološka uporabnost ohranila, njegova farmakokinetična uporabnost pa izboljšala [66]; prav tako se je pokazalo, da ga prostovoljci dobro prenašajo tudi v tandemu z drugimi učinkovinami, kot sta kvercetin in alkohol [67]. Za izboljšanje razpolovne dobe v plazmi je bila izdelana spremenjena različica RSV, imenovana Longevinex, ki je sposobna preprečiti trans-cis izomerizacijo in je bogata z vitaminom D3 (v odmerku 1200 IU) in kvercetinom, ki dobro vpliva na metabolni sindrom [68] in pomaga ohranjati zdravje srca pri miših [69]. Zanimivo je, da je tudi pri ljudeh RSV oponašal kalorično restrikcijo [70] in ublažil obesogene spremembe pri ljudeh z metabolnim sindromom, pri bolnikih z normalno telesno težo pa ni imel učinka [71].
Tako je sposobnost RSV da vzdržuje izražanje/aktivnost SIRT1 izražena v primeru, ko je deacetilaze malo, nepotrebna pa je v primeru, ko je raven/aktivnost SIRT1 običajna, kot je to pri ženskah v menopavzi, ki imajo normalno toleranco za glukozo ali pri moških in ženskah z rahlo previsoko telesno težo (trans-RSV so prostovoljci jemali 4 tedne po 150 mg dnevno) [72]. Kljub obsežnim podatkom o učinkovitosti RSV v predkliničnih preizkusih narejenih na glodalcih, pa se o njegovih dejanskih koristih pri ljudeh še vedno razpravlja, saj so te močno odvisne od odmerkov in časa zaužitja [73]. Antiaging lastnosti RSV, odvisne od SIRT1 in zdravja mitohondrijev so obravnavane na podlagi izboljšanja oksidativnega metabolizma v ključnih organih, kot so srce in žile, mišice, ledvice, mehanizem pa je strogo odvisen od celic [74, 75, 76]. Pri visokih odmerkih so poročali, da RSV povzroča blago toksičnost pri ljudeh, saj so se pri njih pojavili zaspanost, glavobol, izpuščaji in bolečine v mišicah [77]. V tem primeru so za odpravo teh težav v zadnjih nekaj letih sintetizirali različne derivate RSV ex novo s substitucijo hidroksila z metoksi skupinami, s čimer so povečali lipofilnost, ali z dodajanjem 4-hidroksi skupine v trans-RSV ali halogenske skupine, ki potencira terapevtski potencial [78], čeprav so bili in vitro dokazani različni antimikrobni, antioksidativni in kardioprotektivni učinki. Poleg tega so za izboljšanje peroralne biorazpoložljivosti kompleksov, ki so značilni za RSV, ustvarili tudi liposome, lipide ali sintetične nanodelce, ki so bili narejeni tudi, če se je izkazalo, da imajo nizek terapevtski potencial [79, 80]. Pri boleznih dihal, poustvarjenih pri glodalcih, kot je npr. pljučna hipertenzija, se je pokazalo, da RSV blaži astmo in fibrozo z aktivacijo SIRT1 [81, 82] in tudi njegov derivat trimetoksistilben je pokazal antioksidativne in protivnetne lastnosti pri raziskavah na podganah, ki so bile izpostavljene pomanjkanju preskrbe s kisikom v tkivih (hipoksiji) [83]. Nedavno sta Bastin in Djouadi [84] pregledala potencial RSV proti mitohondrijskim poškodbam in miopatijam in pridobila obetavne rezultate pri raziskovanju smrtne genetske bolezni, imenovane Duchennova mišična distrofija, na živalskem modelu.
Pri distrofičnih miših (model mdx) je jemanje RSV (0,5% v prehrani v obdobju 3 tednov) izboljšalo atrofijo mišic in preprečilo denervacijo sciatičnega živca [85]. Vendar je treba biti previden pri prenosu spoznanj, pridobljenih na živalskih modelih, na ljudi, pri katerih lahko RSV vpliva na različne poti na različne načine, odvisno od odmerka. Avtoimunske bolezni so novo nastajajoče vrste kroničnih bolezni, ki so pogosto povezane s staranjem in prizadenejo specifične organe ali več organov hkrati; poznamo jih pod imeni revmatoidni artritis, vnetna črevesna bolezen, sistemski eritematozni lupus in sladkorna bolezen tipa I [86]. RSV zavira transkripcijske faktorje, kot je jedrski faktor k B (NF-kB) [87], ki so ključni pri vnetjih in ki se pojavijo kot rezultat avtoimunskih bolezni; zanimivo je, da pri teh patologijah RSV ustavil aktivnost SIRT1. Poleg tega je tudi zanimivo, da se RSV obnaša kot močno zdravilo predvsem v živalskih modelih, čeprav so zaradi slabega rezultata bolnikov in zmanjšanega števila kliničnih preskušanj potrebne nadaljnje študije na ljudeh, da bi izključili neželene učinke ali vpliv v kombinaciji z drugimi zdravili [88]. RSV je bil uspešno testiran pri nevronskih vnetjih, psihotičnih miših (do 30 mg/kg/dan) [89, 90], depresivnih ženskah v menopavzi (peroralna uporaba 25 mg/dan 12 tednov) [91] in pri bolnikih z minimalno jetrno encefalopatijo, ki je pogost zaplet ciroze jeter [92]. Zdi se, da je peroralno odmerjanje RSV prestopilo krvnomožgansko pregrado, toda močnejši polifenoli, ki so posebej obravnavani na možganih, imajo obetavne preventivne in ne le terapevtske lastnosti [93]. Še več, RSV, ki se ga odmerja 48 ur pred indukcijo subarahnoidne krvavitve, aktivira SIRT1, s čimer se smrtnost podgan zmanjša in nevrološke funkcije se izboljšajo [94]. Pterostilbene je naravno fenolno zdravilo, ki ga najdemo v sandalovini in nekaterih plodovih, kot so grozdje in borovnice, ki zavirajo proces staranja nevronov in slabšanje spomina pri podganah [95]. Kemično je dimetileter ustreznik RSV, ima pa boljšo farmakokinetično in peroralno biološko uporabnost pri podganah (80% v primerjavi z 20% RSV) [96]. Nedavno je pterostilben pokazal boljšo učinkovitost kot RSV pri modulaciji vedenja in funkcionalnem izboljšanju miši SAMP8, modelu pospešenega staranja glodavcev, potrjenem za preučevanje Alzheimerjeve bolezni [97]. Poleg tega nedavni dokazi kažejo, da pterostilben deluje kot kardioprotektivno in protivnetno zdravilo pri glodalcih z ishemijo in reperfuzijo [98]. Li et al. so nedavno preverjali učinkovitost pterostilbena in RSV glede staranja in dolgoživosti[99], vendar obstaja premalo prepričljivih podatkov zaradi slabe vodotopnosti, nizke biološke uporabnosti in hitrega izločanja (razpolovni čas pri ljudeh samo 9 ur), ki so glavne ovire pri delu v kliničnih raziskavah. Sprejete so bile tudi različne strategije za optimizacijo dostave RSV za okrepitev njegove klinične uporabnosti: prva strategija je bila uporaba naprave z nadzorovanim sproščanjem, druga možnost pa je bila uporaba mikroniziranega praška (imenovanega SRT501) [100].
Ključno leto v zgodovini RSV farmakologije je bilo 1997, ko so Jang et al. [101] prvič poročali o protitumorskih učinkih in vitro in in vivo na mišjem modelu kožnega raka. Vendar je SIRT1 pri raku igral dvojno vlogo, odvisno od resnosti bolezni. Dejansko je v zgodnjih fazah raka, ko je celičnih mutacij malo, aktiviranje SIRT1 dobra strategija, vendar lahko v naprednih fazah z mnogimi mutacijami SIRT1 potencira in pospeši nastajanje rakavih celic, kot je to prikazano pri raku dojke [102]. Li e al. [103] so tudi dokazali, da je jemanje RSV-ja kot prehranskega dodatka za čas za 4–5 tednov pri mmiših zmanjšalo neoplastične spremembe prostate za približno 50% s pomočjo avtofagije, ki jo je aktiviral SIRT1. Pred kratkim so odkrili, da v hondrosarkomskih celicah miši RSV s pomočjo SIRT1 spodbudi apoptozo in zmanjša rast tumorja [104].
Vloga sintetičnih aktivatorjev sirtuina 1 (STAC) pri staranju
RSV in naravni polifenoli, kot sta kvercetin in butein, so bili vključeni v prvo generacijo aktivatorjev SIRT1 (STAC). Vendar pa je za premagovanje omejitev v farmakologiji RSV, njene specifične interakcije z več sirtuini, kot je človeški sirtuin 5 in konkurenca SIRT1 za katalitično mesto [105], laboratorij Sinclair od leta 2000 izdelal nove sintetične STAC-e [28] za boj proti boleznim, ki so povezane s staranjem. Pregled potencialnih STAC-ov se je začel in vitro, z raziskovanjem več kot 18.000 zdravil, ki je pripeljal do odkritja 21 spojin, ki lahko stimulirajo katalitično mesto v encimu SIRT1 deacetilaza [106]. Z uporabo fluorescenčnega polarizacijskega testa, preverjenega z masno spektrometrijo, smo dobili nove sintetične STAC-e, vendar je prišlo do močne znanstvene polemike o učinkovitosti različnih zdravil pri aktivaciji SIRT1. Do danes so raziskave sintetičnih STAC-ev (do pete generacije) ustvarile več topnih in specifičnih spojin [30], ki imajo 1000-krat večjo moč posnemanja kalorične restrikcije in vitro kot RSV. Zanimivo je, da so STAC-i podaljšali življenjsko dobo miši s preveliko telesno težo [107], pa tudi miši, ki so se hranile z običajno prehrano. [108]. Zanimivo je, da je SRT2104 pomagal pri ohranitvi mišične mase, moči in celovitosti kosti pri atrofiji mišic, ki jo je povzročilo visenje z zadnjih nog in postenje [109]. Poleg tega se je tudi SRT1720 obnašal kot učinkovit agonist SIRT1 in vivo v dveh neodvisnih modelih osteoporoze glodavcev, kjer se je po 1 mesecu ali 3 mesecih peroralnega zdravljenja kostna masa stegnenice povečala za približno 30 % [110]. Rezultate teh študij je mogoče preslikati na ljudi zaradi pogostosti zlomov pri ljudeh, ki trpijo zaradi osteoporoze. Šest-tedenska peroralna uporaba SRT3025 (50 ali 100 mg/kg/dan), ki se je začela 6 tednov po odstranitvi jajčnikov, je uspešno odpravila pomanjkanje kostne mase in osteoporozo pri miših [111]. Presenetljivo je, da je 6-tedensko dnevno injiciranje SRT1720 v trebušno votlino miši ženskega spola s preveliko telesno težo izboljšalo vitalnost foliklov s pomočjo trajnega SIRT1, ki lahko zmanjša atrezijo in nenormalno aktivacijo primordialnih foliklov [112]. Pri plazmocitomu ksenografiranih miši, uporabljeni model, ki je bil potrjen za nove terapije proti multiplim mielomom (malignim tumorjem), je peroralno zdravljenje s SRT1720 (200 mg/kg), ki traja pet zaporednih dni na teden za časa 4 tednov, zmanjšalo rast tumorja v kombinaciji z drugimi zdravili, kot so bortezomib, potencirani učinki antimieloma [113]. Številni STACS so bili testirani kot modulatorji SIRT1 v predkliničnem modelu glodavcev za boj proti sladkorni bolezni, debelosti, nevrodegeneraciji, aterosklerozi, kostni in mišični masi [114], najbolj pomembne bolezni, ki so bile raziskane v predkliničnih preskušanjih, pa je moč slediti na sliki 3.
Slika 3
Sintetični aktivatorji SIRT1 (STAC), učinkoviti pri modelih glodalcev.
Kasneje, leta 2012, so znanstveniki pričeli s kliničnimi preizkusi STAC faze I na ljudeh [115]. Prostovoljci so dobro prenašali SRT2104 v odmerkih od 0,03 do 3 g, biološka uporabnost pa je bila približno 14% tako pri moških kot pri ženskah. Zanimivo je, da so isto zdravilo preizkusili tudi pri starejših prostovoljcih, ki niso poročali o stranskih učinkih [116]. V zadnjih letih so se začela različna klinična testiranja STAC na ljudeh, vendar so se do sedaj zaključene raziskave končale s SRT2104 pri bolnikih z zmerno do hudo luskavico, ki so pokazale obetavne rezultate [117]. Kljub nekaterim spodbudnim dokazom se je v drugih kliničnih študijah 28-dnevno odmerjanje SRT2104 bolnikom s sladkorno boleznijo (n = 15) pokazalo kot neučinkovito pri inzulinski rezistenci in endotelnem delovanju, vendar je povzročilo presenetljivo zmanjšanje telesne mase, ki ga pri placebu niso opazili [118]. Poleg tega so bolnike z blagim do zmernim ulceroznim kolitisom (vrsta kronične vnetne črevesne bolezni) 8 tednov zdravili s SRT2104 v odmerku 50–500 mg na dan; klinično testiranje se je zaključilo, ker niso odkrili remisije [119]. Kljub vsemu je čas pravi za nadaljnje klinične študije in za daljše preizkušanje novih STAC-ov, ki bodo vodili do novih vznemirljivih rezultatov.
Priporočilo
RSV-ja, glavnega člana STAC-ov prve generacije, ni moč najti v mesu ali mlečnih izdelkih, je pa prisoten v zelenjavi in zeliščih. Renisalo et al. [120] navajajo, da so glavni viri RSV v zelenjavi in semenih, kot so kakav, grozdje, hmelj, arašidi, pistacije, paradižnik in jagode, prisoten pa je tudi v običajnih azijskih zeliščih, kot je japonski dresnik (Polygonum cuspidatum). Posušene korenine te rastline se uporabljajo za proizvodnjo čaja “Itadori”, ki v japonskem jeziku pomeni dobro počutje in je ljudska pijača, ki se večinoma uporablja za zdravljenje srčnih bolezni in možganske kapi [59].
Danes so pleiotropni učinki trans-RSV pri degenerativnih in presnovnih boleznih pri starejših že znani, vendar kljub številnim dokazom in vitro in pri modelu glodalcev se o njihovi terapevtski vlogi pri ljudeh še vedno razpravlja. Prvič, njegov blagodejni učinek je strogo odvisen od odmerka, za krepitev zdravja mitohondrijev pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo je potreben vsaj peroralni odmerek 1 g/dan, običajno je potrebno zaužiti od 0,5 g do 5 g/dan, da dosežemo terapevtsko raven v plazmi (5 µM) [121]. Poleg tega je učinkovitost RSV odvisna tudi od časa zaužitja, in peroralno dvomesečno dnevno uživanje je učinkovito pri bolnikih z angino pektoris le, če je trans-RSV (v odmerku 20 mg) zaužit s kalcijevim fruktoboratom [122]. Poleg tega obstajajo poročila o spornih učinkih RSV, npr. nealkoholna zamaščenost jeter (ang. NAFLD), ki je verjetno povezana z različnimi peroralnimi odmerki (od 500 mg/dan do 3000 mg/dan), časom jemanja (od 56 dni do 6 mesecev) in številom bolnikov, ki so sodelovali kliničnih raziskavah [123]. Nasprotno pa so bili nedavno pridobljeni obetavni rezultati pri 119 bolnikih z blago do zmerno Alzheimerjevo boleznijo, ki so 52 tednov dvakrat dnevno jemali 1 g RSV; raziskave so pokazale znižane vnetne markerje v plazmi in cerebrospinalni tekočini [124]. Zdravilne učinke RSV-ja in drugih STAC-ov je torej potrebno dalje raziskati, je pa pri njihovem uživanju potrebna pazljivost, saj terapevtski učinki niso še v celoti potrjeni.
Zaključki
Neprestano si prizadevamo za sintezo novih zdravil za podaljšanje življenjske dobe, za podaljšanje kakovosti življenja pri starejših in za lajšanje starostnih bolezni. Na žalost do danes ne obstaja nikakršno zdravilo, ki bi ga lahko označili za človeški eliksir dolgoživosti, kljub temu, da po vsem svetu poteka tudi več kot sto kliničnih preskušanj na naravnih ali sintetičnih aktivatorjih SIRT1. Kljub vsemu je pred nami še vedno veliko izzivov, ki se tičejo odkrivanja in preizkušanja učinkovitosti zdravil proti staranju, eden izmed njih je tudi potreba po dolgoročnem pridobivanju sredstev za raziskave. Glavno končno sporočilo tega poglavja je, da je za raziskave procesov staranja veliko zanimanja s strani znanosti, na kar kaže ogromno število objavljenih člankov na to temo. Dejansko se vsi akterji v biogerontološkem scenariju strinjajo, da pri starejših ni pomembno samo podaljšanje življenjske dobe, temveč tudi kvaliteta življenja in ohranjanje dobrega zdravja. Za dosego tega cilja so prehranske spremembe s prehranskimi dodatki/zdravili, ki posnemajo delovanje kalorične restrikcije ključnega pomena, kljub temu pa je pomembno, da se s primernimi ukrepi začne že v zgodnji odrasli dobi, tako da se metabolizem prilagodi na način, ki preprečuje staranje.
